FSHD Nedir?

FSHD (Facioscapulohumeral muscular dystrophy), genetik bir hastalık olup iskelet kas sisteminde güçsüzlüğe sebebiyet verir. Nöromüsküler hastalığın özelliği genellikle ergenlik döneminde ortaya çıkması ve ilerleyici bir hastalık olmasıdır. FSHD kas hastalığı tipi yüz, sırt, kol ve ayak bölgesi kaslarını etkilemesidir. Genel olarak %15-20 hastalığa sahip bireyler 50 yaşından sonra tekerlekli sandalye kullanmak zorunda kalıyorlar, %70 e yakın kısım güç düşüklüğü ile beraber yorgunluk görülmektedir.

En son yapılan çalışmalara göre 8.333 de 1 kişide dünya genelinde bu hastalık görülmektedir ve hastalık taşıyan anne veya babadan genetik olarak çocuklara geçmektedir. Ama son yapılan çalışmalarda %30 yakın hastanın aile ağacında böyle bir hastalık olmamasına rağmen doğuştan genetik bir mutasyon sonucu da çocuklarda görülebilmektedir. Hastalık bir bireyde görüldüğü taktirde Otozomal Dominant olduğu için doğacak çocuğa geçirme olasılığı %50’ dir.

FSHD Semptomları

Nöromüsküler bir hastalık olan FSHD ilerleyen iskelet kası zayıflığı, kasın fiziksel bileşenlerinde kusurlar ve kas hücreleri ve dokularının ölümü görülür. FSHD hem erkekleri hem de kadınları etkiler, semptomlar genellikle ilk olarak ergenlik ve erken yetişkinlik döneminde fark edilir hale gelir. Yaklaşık% 5’i 10 yaşından önce semptomlar geliştirirken, FSHD’ye sahip olduklarını fark etmedikleri kadar hafif olan yaşlılar da vardır. Kas zayıflığı tipik olarak asimetrik olarak ortaya çıkar ve örneğin yalnızca bir kolu veya bir bacağı etkiler. Belirtiler, bir doktor tarafından resmi bir teşhis yapılmadan yıllar önce ortaya çıkabilir. Bunlar şunları içerebilir (ancak her zaman değil):

• Islık çalamama;

• Kamıştan yudumlayamama;

• Uyku sırasında tam kapanmayan gözler;

• Mekik ve barfiks çekmede zorluk;

• “Kanat” yapan omuz bıçakları;

• Kolu omuz hizasının üzerinde kaldırmada zorluk;

• Ellerde ve parmaklarda güçsüzlük;

• Ayak düşmesi (ayak dorsifleksiyon zayıflığı);

• Zayıf alt karın kasları, “hamile” karın;

• Göğüs (pektoral) kaslarının kaybı;

• Eğri omurga (lordoz, kifoz, skolyoz);

• Kronik yorgunluk;

• Genellikle şiddetli ağrı (hastaların% 70’inde rapor edilmiştir).

Genetik Sebepleri

Facioscapulohumeral musküler distrofi, iki farklı genetik mekanizma ile ilişkilendirilmiştir. Yüzde 95 veya hastalarda bulunan en yaygın olanı FSHD Tip 1 veya FSHD1 olarak adlandırılır. Kalan yüzde 5’e FSHD Tip 2 (FSHD2) adı verilir ve bu vakaların yaklaşık yüzde 80’i SMCHD1 adlı bir gendeki mutasyonlarla bağlantılıdır. Henüz genetik bir nedenden dolayı izlenmemiş yaklaşık yüzde 1 var. Bunlar bazen “FSHD3” olarak tanımlanır ve aktif bir araştırma alanıdır ve FSHD3 ile alakalı daha tam doyurucu bilgi yoktur.

Genel ifade ile FSHD hastalığında DUX4 denilen ve kasları öldüren bir protein genetik hata sonucu vücut tarafından imal edilmesinden kaynaklanmaktadır.

FSHD1

Facioscapulohumeral musküler distrofi Tip 1 (FSHD1A veya FSHMD1A olarak da adlandırılır), vakaların yüzde 95’ini oluşturan FSHD’nin en yaygın şeklidir. İhtiyatlı bir tahmin insidansı dünya genelinde 14.000 doğumda birdir. Bununla birlikte, FSHD ile artan deneyim, popülasyon temelli araştırma ve geliştirilmiş genetik test nedeniyle bu tahmin düşük olabilir. Hollanda’da 2014 yılında yapılan bir araştırma, 8,333’te daha yüksek bir yaygınlık olduğunu gösteriyor ve bu, yetersiz teşhis nedeniyle hala eksik sayılıyor olabilir.

FSHD, kas hücrelerinde germ hattı transkripsiyon faktörü DUX4 geninin ektopik ekspresyonundan kaynaklanır. FSHD1, 4q35 konumunda kromozom 4’ün sonuna yakın D4Z4 olarak adlandırılan bir kromozomal tandem tekrarının silinmesiyle ilişkilidir. D4Z4 bölgesi, 3,3 kilobaz birimden oluşan bir polimorfik değişken sayı ardışık tekrar (VNTR) dizisidir ve her birim DUX4 genini kodlar. Etkilenmeyen bireyler, 11 ila 150 bitişik birimlik bir aralığa sahip bir kromozom 4 D4Z4 dizisine sahiptir. FSHD’li bireylerde, bu D4Z4 tekrar dizisi, bir ila 10 bitişik birim arasında bir aralıkta daraltılır. D4Z4 tekrar dizisinin kasılması, toksik DUX4 geninin ekspresyonunu aktive eden kromatinin hipometilasyonuna ve gevşemesine neden olur.

D4Z4 tekrar dizisinin kromozom 4q35 üzerindeki kasılması tek başına FSHD’ye neden olmak için yeterli değildir. D4Z4 bölgesinin bitişiğinde, kromozomun uzak ucuna doğru, DUX4 geninin bir parçası olan ve en uzak D4Z4 biriminde genin kararlı ifadesi için gerekli olan bir poliadenilasyon bölgesi bulunur. Kromozom 4, D4Z4 tekrar dizisine uzak DNA varyasyonlarına dayalı olarak tip 4qA ve 4qB olarak adlandırılan iki allel halinde gelir. Yalnızca kısaltılmış D4Z4 tekrar bölgesi ile kombinasyon halinde 4qA varyantı FSHD ile ilişkilidir. Bir 4qB alelinde kısaltılmış bir D4Z4 dizisine sahip olan bireyler, DUX4 poliadenilasyon bölgesinin yokluğundan etkilenmez. D4Z4 tekrar dizisi, kromozom 10’da da mevcuttur, ancak kromozom 10’da kısaltılmış bir D4Z4 tekrarı, poliadenilasyon bölgesindeki mutasyonlar nedeniyle FSHD’ye neden olmaz.

FSHD2

Facioscapulohumeral musküler distrofi Tip 2 (FSHD1B veya FSHMD1B olarak da adlandırılır), Tip 1’den çok daha nadirdir ve Tip 1 için negatif olan FSHD vakalarının yüzde 5’inin çoğunluğunu oluşturduğu düşünülmektedir.

FSHD2 klinik olarak FSHD1 ile aynıdır ancak genetik olarak farklıdır. FSHD1’de, kromozom 4 üzerindeki D4Z4 adı verilen ardışık tekrarlar silinirken, FSHD2’de D4Z4 tekrarlarının sayısı normal aralıktadır. Bunu söylemenin bir başka yolu da 4q35’te D4Z4’te “daralma” olmamasıdır.

FSHD2’nin yüzde sekseni, iki bağımsız genetik varyasyonun kalıtımından kaynaklanır: DUX4 poliadenilasyon bölgesini taşıyan 4qA aleli ile birleştirilmiş 1 (SMCHD1) genini içeren esnek bağlantı alanını kodlayan bir heterozigot işlev kaybı mutasyonu, bu aleli toksik DUX4 geninin ekspresyonuna müsaade eden hale getirme.

SMCHD1’de 2014 başlarında FSHD ile ilişkili 52’den fazla mutasyon bildirilmiştir. Bu mutasyonlar, tıpkı D4Z4 tekrarlarının silinmelerinde olduğu gibi, kromozom 4 ve 10 üzerindeki tüm D4Z4 tekrar dizilerinde hipometilasyon ve kromatinin gevşemesine neden olur. 4qA alelinin varlığında, bunun ifade edilecek DUX4 genine izin veren bir ortam yarattığı düşünülmektedir. Bununla birlikte, iki müsaadeli olmayan 4qB alleli ile kombinasyon halinde, SMCHD1 mutasyonları FSHD’ye neden olmayacaktır. Başka bir deyişle FSHD2, digenik bir hastalıktır. D4Z4’te hipometilasyon, bir SMCHD1 mutasyonu ve bir permisif D4Z4 haplotipi olan FSHD2 bireylerinin yaklaşık yüzde 20’si asemptomatikti ve bu, eksik bir penetrasyona işaret ediyordu.